Конвульсофин-ретард, 500 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, 50 

Состав Описание Фармакодинамика Фармакокинетика Показания к применению Способ применения и дозы Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказания Побочное действие Передозировка Взаимодействие Особые указания Форма выпуска Срок годности Условия отпуска Производитель Состав1 таблетка содержит: действующие вещества вальпроат натрия 199,80 мг/ 333,00 мг, вальпроевая кислота 87,00 мг/ 145,00 мг (эквивалентно вальпроату натрия 100,20 мг/ 167,00 мг), вспомогательные вещества: гипромеллоза-2910 57,00/ 95,00 мг, гипромеллоза-2208 57,00/ 95,00 мг, кремния диоксид коллоидный водный 27,60/ 46,00 мг, ацесульфам калия 3,60/ 6,00 мг, оболочка: бутилметакрилата сополимер 11,55/ 15,20 мг, магния стеарат 2,89/ 3,80 мг, титана диоксид 1,97/ 2,60 мг, дибутилсебакат 1,75/ 2,30 мг, натрия лаурилсульфат 0,84/ 1,10 мг.Описание Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах. Почти без запаха. ФармакодинамикаПротивоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование ГАМК-ергической передачи.ФармакокинетикаАбсорбция. Биодоступность вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата. При приеме таблеток препарата Конвульсофин-ретард 500 мг в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная концентрация (Сmin) составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmax) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной плазменной концентрации (Tmax) составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная плазменная концентрация достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, так как при концентрациях более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела, или у людей молодого возраста - 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20%. При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракция) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (несвязанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от ее концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота выделяется в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1% до 10% от ее концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на скорость, как собственного метаболизма, так и на скорость метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения (T1/2) составляет 15-17 часов. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-х месяцев близки к таковым у взрослых. У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в плазме крови (10%). Согласно литературным данным, у некоторых пациентов, принимающих эстроген-содержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Была отмечена межиндивидуальная вариабельность. Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием. Особенности фармакокинетики при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты. Форма с пролонгированным высвобождением обладает следующими характеристиками: • отсутствием времени задержки всасывания после приема, • продленной абсорбцией, • идентичной биодоступностью, • меньшим значением Сmax (снижение Сmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема, • более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Плацентарный барьер Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, как у животных, так и у человека. В некоторых публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповине новорожденных детей при родах. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине, отражающая концентрацию вальпроата в крови у плода, была такой же или несколько выше, чем в сыворотке крови у матери.Конвульсофин-ретард: Показания У взрослых: -        для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов. миоклонических, атонических, синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), -        для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), -        для лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств. У детей: -        для лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических. абсансов. миоклонических, атонических, синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами), -        для лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами). Способ применения и дозы Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг! Данная лекарственная форма не рекомендуется для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании)! Препарат Конвульсофин-ретард представляет собой лекарственную форму пролонгированного высвобождения действующего вещества. Пролонгированное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата, и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в течение суток. Таблетки пролонгированного действия Конвульсофин-ретард 300 мг/500 мг могут делиться для облегчения приема индивидуальной подобранной дозы. Таблетки принимают, не раздавливая и не разжевывая их. Режим дозирования при эпилепсии Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимально эффективную дозу для предотвращения развития приступов эпилепсии (особенно при беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме крови и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в плазме крови обычно составляет 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л). При монотерапии начальная суточная доза обычно составляет 5–10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): -        для детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600–1200 мг), -        для подростков (масса тела 40–60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты /кг массы тела (1000–1500 мг), -        для взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг (1200–2100 мг). Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить, под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4–6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму препарата Конвульсофин непролонгированного действия, могут быть переведены на лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших ранее противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата Конвульсофин-ретард следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4–6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов), снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими препаратами их следует добавлять к лечению постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах Взрослые Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого, в клинических исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, принимающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Дети и подростки Эффективность и безопасность применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение препарата у пациентов особых групп Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины Лечение препаратом Конвульсофин-ретард следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы. Пациенты пожилого возраста Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченную клиническую значимость и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии. Почечная недостаточность и/или гипопротеинемия У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и. при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови, вместе), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с применением препарата Конвульсофин-ретард во время беременности Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Врожденные пороки развития Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременными ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5, 2,3, 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно. Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16%–13,29%). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составляющий 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Нарушения психического и физического развития Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью. Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутистических расстройств (приблизительно трех-пятикратное увеличение риска), включая детский аутизм. Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ). Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть, риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии). Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами. В связи с вышеизложенным, препарат Конвульсофин-ретард не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, то есть, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о необходимости применения препарата Конвульсофин-ретард или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Конвульсофин-ретард, планирует беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Конвульсофин-ретард. Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина планирует беременность, или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже). -        При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. -        При показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Конвульсофин- ретард все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, чем других лекарственных форм. По возможности, еще до наступления беременности, дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг в сутки), так как фолиевая кислота может уменьшить риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в том числе и в третьем триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое исследование. Риск для новорожденных Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К. вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму). Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время третьего триместра беременности. Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании). Фертильность В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное действие»). У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность (см. раздел «Побочное действие»). Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения. Период грудного вскармливания Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови. Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Конвульсофин-ретард, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Конвульсофин-ретард: Противопоказания• повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата, • острый гепатит, • хронический гепатит, • тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников, • тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента, • тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы, • печеночная порфирия, • установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразы (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, • пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел «Особые указания»), • одновременное применение с мефлохином, • одновременное применение с препаратами Зверобоя продырявленного, • детский возраст до 6 лет, • в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»), • в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств, • у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).Конвульсофин-ретард: Побочные действияЧастота развития нежелательных реакций (НР) приведена в соответствтвии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%, часто ≥ 1% и lt, 10%, нечасто ≥ 0,1% и lt, 1%, редко ≥ 0,01% и lt, 0,1%, очень редко lt, 0,01%, частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных). Врожденные, наследственные и генетические нарушения Тератогенный риск (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»). Нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме. Редко: нарушение костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз, снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]) (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования. Лабораторные и инструментальные данные Редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут). Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог (см. раздел «Особые указания»). Редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства. Частота неизвестна: седация. *Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: обратимая и необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения Частота неизвестна: диплопия. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Нечасто: плевральный выпот. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота. Часто: рвота, изменение десен, (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить, принимая препарат во время или после еды. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения), в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы (см. раздел «Особые указания»). Частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: непроизвольное мочеиспускание. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд, преходящее (обратимая) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении или поликистоза яичников (см. ниже подраздел «Нарушения со стороны половых органов и молочной железы» и «Нарушения со стороны эндокринной системы»), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже подраздел «Нарушение со стороны эндокринной системы»), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у пациентов с изначально прямыми волосами]), гирсутизм, акне (см.раздел «Нарушения со стороны эндокринной системы»). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRЕSS-синдром). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту. Механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен. Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»). Нарушения со стороны эндокринной системы Неч…