Велкейд, 3 мг, лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 1 шт.

Состав Описание Фармакодинамика Фармакокинетика Показания к применению Способ применения и дозы Противопоказания Побочное действие Передозировка Взаимодействие Особые указания Форма выпуска Условия отпуска Производитель Состав Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 1 фл. активное вещество:   бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера) 3,5 мг вспомогательные вещества: маннитол — 35 мг, азот — q.s.   Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 1 фл. активное вещество:   бортезомиб (PS-341) в форме трехмерного бороксина (в пересчете на бортезомиб (PS-341) в форме мономера) 3 мг вспомогательные вещества: маннитол — 30 мг, азот — q.s.   ОписаниеБелая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.ФармакодинамикаБортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и таким образом поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста опухоли во многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому. В экспериментах in vitro, ex vivo и на животных моделях бортезомиб усиливал дифференцировку и активность остеобластов и ингибировал функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза, получающих терапию бортезомибом.ФармакокинетикаПри в/в струйном введении бортезомиба в дозах 1 мг/м2 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Cmax препарата в плазме составляют соответственно 57 и 112 нг/мл. При последующем введении препарата Cmax в плазме крови находятся в пределах 67–106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и 89–120 для дозы 1,3 мг/м2. Средний T1/2 препарата при многократном введении составляет 40–193 ч. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний общий клиренс составляет соответственно 102 и 112 л/ч, а после последующих введений — соответственно 15–32 л/ч. При введении в дозе 1,3 мг/м2 п/к или в/в больным с множественной миеломой общее системное воздействие после повторного введения в той же дозе (AUClast) было эквивалентно для обоих путей введения (155 нг×ч/мл при п/к введении и 151 нг×ч/мл при в/в введении). Cmax после п/к введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после в/в введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90% доверительные интервалы — 80,18–122,8%. Tmax составляло 30 мин при п/к введении и 2 мин при в/в введении. После однократного или многократного введения в дозах 1 и 1,3 мг/м2 средний Vd бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659–3294 л (489–1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100–1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависит от концентрации. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием двух метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не ингибируют протеасому 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались. Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследования фармакокинетики бортезомиба у онкологических больных с нарушениями функции печени проводились у 61 пациента с различной степенью тяжести нарушений функции печени (см. таблицу 5) с применением доз бортезомиба 0,5–1,3 мг/м2. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60% увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени рекомендуется уменьшение начальной дозы бортезомиба. Требуется внимательное наблюдение таких пациентов. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7–1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.Велкейд: ПоказанияЛиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения множественная миелома, мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1-ю линию терапии. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения множественная миелома, мантийноклеточная лимфома.Способ применения и дозыЛекарственный препарат Велкейд® показан только для в/в и п/к введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти. При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения. Монотерапия Для всех лекарственных форм В/в струйно в течение 3–5 с или п/к. Рецидивирующая множественная миелома и рецидивирующая мантийноклеточная лимфома. Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21-й). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-го и 5-го циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии рецидивирующей множественной миеломы — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22-й) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23–35-й). Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после циклов 2 или 4 соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с Велкейд®. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата — 20 мг в день введения Велкейд® и 20 мг на следующий день после введения препарата. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й день, суммарно — 160 мг за 3 нед. Коррекция дозы и возобновление терапии. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 снижают до 1 мг/м2, 1  — до 0,7 мг/м2). При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. Отмечались случаи возникновения вегетативной нейропатии тяжелой степени, приводящие к прекращению или приостановлению терапии. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1 Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (нарушение функции, но не повседневной активности) Снизить дозу до 1 мг/м2или изменить режим введения на 1,3 мг/м2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (нарушение повседневной активности) Приостановить применение препарата Велкейд® до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю 4-я степень (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности, или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) Прекратить применение препарата Велкейд® Комбинированная терапия Для всех лекарственных форм Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3–5 с или п/к, в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице 3. В циклах 1–4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32-й), а в циклах 5–9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29-й). Таблица 2 Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток Велкейд® 2 раза в неделю (циклы 1–4) Неделя 1 2 3 4 5 6 Велкейд® (1,3 мг/м2) Дни 1-й и 4-й Дни 8-й и 11-й Период отдыха Дни 22-й и 25-й Дни 29-й и 32-й Период отдыха Мелфалан (9 мг/м2)Пpеднизон (60 мг/м2) Дни с 1-го по 4-й Период отдыха Велкейд® 1 раз в неделю (циклы 5–9) Неделя 1 2 3 4 5 6 Велкейд® (1,3 мг/м2) День 1-й День 8-й Период отдыха День 22-й День 29-й Период отдыха Мелфалан (9 мг/м2)Пpеднизон (60 мг/м2) Дни с 1-го по 4-й Период отдыха Коррекция дозы при комбинированной терапии. Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: - содержание тромбоцитов должно быть ≥70000/мкл, - абсолютное число нейтрофилов (АЧН) — ≥1000/мкл, - негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или до исходного уровня. Таблица 3 Коррекция дозы при последующих циклах лечения Токсичность Лабораторные показатели/условия введения Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени, либо тромбоцитопения с кровотечением В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% Содержание тромбоцитов ≤30000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата Велкейд® (кроме 1-го дня) Отложить введение препарата Велкейд® Несколько отсрочек введения в одном цикле (≥3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) Дозу препарата Велкейд® снижают на 1 ступень (c 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2) Негематологическая токсичность ≥3-й степени  — Применение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1-й степени или до исходного уровня. После этого лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу (см. таблицу 1). Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Дополнительно для лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения, 3 мг Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м2 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й) с последующим перерывом продолжительностью 10–18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч. Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1. Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Велкейд®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Рецидивирующая множественная миелома: - при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином рекомендуемая доза препарата Велкейд® см. Монотерапия, рекомендуемая доза пегилированного липосомального доксорубицина — 30 мг/м2 в 4-й день 3-недельного цикла приема препарата Велкейд® в виде в/в инфузии продолжительностью 1 ч сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата, - при применении в комбинации с дексаметазоном рекомендуемая доза препарата Велкейд® см. Монотерапия, дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг/сут в день введения препарата Велкейд® и на следующий за ним день. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата, - повторная терапия множественной миеломы. В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Велкейд® (монотерапия или комбинированная терапия), необходимо начинать лечение с самой высокой переносимой дозы. Указания по дозированию см. Монотерапия. Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома: - рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (указания по дозе и коррекции дозы препарата Велкейд® см. Монотерапия) — необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае, если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Велкейд®. В 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии препаратом Велкейд® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде в/в инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2. Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5-й каждого цикла терапии препаратом Велкейд®. - коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы — перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1) содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и АЧН ≥1500/мкл, концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л), негематологическая токсичность должна снизиться до 1-й степени или исходного уровня. При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4. Таблица 4 Коррекция дозы при последующих циклах лечения Токсичность Лабораторные показатели/условия введения Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов ≤10000/мкл Терапия препаратом Велкейд® должна быть приостановлена на срок до 2 нед до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл.Если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратитьЕсли токсичность разрешается до показателей: АЧН ≥750/мкл, содержание тромбоцитов ≥25000/мкл, то доза препарата Велкейд® должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 или с 1 до 0,7 мг/м2) Содержание тромбоцитов ≤25000/мкл или АЧН ≤750/мкл в день введения препарата Велкейд® (кроме 1-го дня) Отложить введение препарата Велкейд® Негематологическая токсичность ≥3-й степени  — Применение препарата Велкейд® откладывают до снижения негематологической токсичности до 2-й степени или ниже. После этого лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 до 1 мг/м2 и с 1 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Велкейд®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу (см. таблицу 1) Информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Способ применения Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует соблюдать соответствующие меры асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Приготовление раствора для в/в введения Содержимое флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для в/в введения — 1 мг/мл. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят путем в/в болюсной инъекции продолжительностью 3–5 с через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Приготовление раствора для п/к введения Содержимое флакона растворяют в 1,4 мл (для флакона, 3,5 мг) или 1,2 мл (для флакона, 3 мг) 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения — 2,5 мг/мл. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Велкейд® можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл, для этого содержимое флакона, 3 мг, растворяют в 3 мл 0,9% раствора хлорида натрия) или перейти на в/в введение препарата. Особые группы пациентов Нарушение функции почек. Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменение начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Велкейд® в уменьшенной дозе (см. таблицу 5). Таблица 5 Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Велкейд® у пациентов с нарушениями функции печени Степень тяжести нарушений функции печени Концентрация билирубина Активность АСТ Изменение начальной дозы Легкая ≤ВГН gt,ВГН Не требуется gt,1–lt,1,5 × ВГН Любая Не требуется Средняя gt,1,5–lt,3 × ВГН Любая Требуется назначать Велкейд® в уменьшенной дозе 0,7 мг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости пациентом. Тяжелая gt,3 × ВГН Любая Велкейд: Противопоказанияповышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу, острые диффузные инфильтративные заболевания легких, поражение перикарда, одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), беременность и период кормления грудью, детский возраст (отсутствие опыта применения). С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой и средней степени, тяжелые нарушения функции почек, судороги или эпилепсия в анамнезе, обмороки, диабетическая нейропатия в анамнезе, одновременный прием гипотензивных препаратов, обезвоживание на фоне диареи или рвоты, запор, риск развития хронической сердечной недостаточности, одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.Велкейд: Побочные действияСерьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии препаратом Велкейд® и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии препаратом Велкейд® отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т.ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия. Ниже перечислены нежелательные реакции, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), нечасто (≥1/1000 и ≤1/100), редко (≥1/10000 и ≤1/1000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Инфекции и инвазии: часто — простой герпес, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции, нечасто — инфекция, бактериальные, вирусные инфекции, сепсис (в т.ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т.ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, ассоциированные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции, редко — менингит (в т.ч. бактериальный), Эпштейн-Барр-вирусная инфекция, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в т.ч. кисты и полипы): редко — злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия, часто — лейкопения, лимфопения, нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, редко — ДВС-синдром, тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация. Со стороны иммунной системы: нечасто — отек Квинке, гиперчувствительность, редко — анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III). Со стороны эндокринной системы: нечасто — синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции АДГ, редко — гипотиреоз. Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, часто — обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов, нечасто — синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости, редко — гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя. Психические нарушения: часто — расстройства и нарушения настроения, тревожность, расстройства и нарушения сна, нечасто — изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбужденное состояние, редко — суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо. Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия, часто — двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль, нечасто — тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия, потеря памяти (исключая деменцию), энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия, редко — внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, гипотония мышц, синдром хронической усталости. Со стороны органа зрения: часто — отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит, нечасто — кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз, редко — поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т.ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты). Со стороны органа слуха и равновесия: часто — вертиго, нечасто — звон в ушах, нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха, редко — кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха. Со стороны сердца: нечасто — тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия, редко — трепетание предсердий, инфаркт миокарда, AV блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т.ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусного узла. Со стороны сосудистой системы: часто — понижение АД, ортостатическая гипотензия, повышение АД, нечасто — инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т.ч. окулярная), редко — эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель, нечасто — легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т.ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, ХОБЛ, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание, редко — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей. Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, часто — кровотечение из ЖКТ (в т.ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т.ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм, нечасто — панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т.ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез, редко — острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация ЖКТ, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула, слюнотечение. Со стороны гепатобилиарной системы: часто — изменение активности печеночных ферментов, нечасто — гепатотоксичность (в т.ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз, редко — печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, ЦМВ-гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, эритема, сухость кожи, нечасто — мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи, редко — реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечные боли, часто — мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц, нечасто — мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести, редко — рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, нечасто — острая почечная недостаточность, ХПН, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия, редко — раздражение мочевого пузыря. Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция, редко — нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы. Вр…