Трастузумаб, 150 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузи

Состав Описание Фармакодинамика Фармакокинетика Показания к применению Способ применения и дозы Применение при беременности и кормлении грудью Противопоказания Побочное действие Передозировка Взаимодействие Особые указания Форма выпуска Условия отпуска Производитель Состав 1 флакон 150 мг содержит: Действующее вещество: Трастузумаб 150,0 мг, Вспомогательные вещества: Гистидина гидрохлорида моногидрат 3,4 мг, гистидин 2,2 мг, трегалозы дигидрат 330,0 мг, полисорбат-20 0,6 мг. 1 флакон 440 мг содержит: Действующее вещество: Трастузумаб 440,0 мг, Вспомогательные вещества: Гистидина гидрохлорида моногидрат 9,9 мг, гистидин 6,4 мг, трегалозы дигидрат 968,0 мг, полисорбат-20 1,8 мг. Растворитель для препарата Гертикад®: бактериостатическая вода для инъекций (поставляется в комплекте с препаратом в дозировке 440 мг), состав на 1 мл: бензиловый спирт 11,0 мг, вода для инъекций до 1,0 мл. Описание Порошок или пористая масса от белого до светло-желтого цвета. Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета. Растворитель для препарата Гертикад® (бактериостатическая вода для инъекций) — прозрачная бесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость. Фармакодинамика Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2. Прото-онкоген HER2 или с-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15–20% больных. Общая частота выявления HER2-положительного статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуно-гистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+ / FISH+ (метод гибридизации in situ) или 22,1% при применении более широкого определения ИГХ3+ или FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, р105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2. Иммуногенность При неоадъювантной-адъювантной терапии у 7,1% пациентов, получавших препарат внутривенно, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно). Клиническая значимость этих антител неизвестна. Однако эти антитела, по-видимому, не оказывают негативного воздействия на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба при внутривенном введении. Данные по иммуногенности при применении препарата трастузумаб для лечения рака желудка отсутствуют. Фармакокинетика Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0,127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)) и 0,176 л/день у пациентов с распространенным раком желудка. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составила 8,81 мг/день для максимальной скорости выведения (Vmax) и 8,92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен (Km). Объем распределения в центральной камере составил 2,62 л у пациентов с РМЖ и 3,63 л у пациентов с распространенным раком желудка. Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции препарата (5й–95й перцентили) и значения фармакокинетических параметров при клинически значимых концентрациях (максимальная концентрация (Сmax) и минимальная концентрация (Cmin) у пациентов с РМЖ и распространенным раком желудка (РРЖ) при применении препарата еженедельно или каждые 3 недели представлены в таблицах 1 и 2 (в равновесном состоянии). Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции в цикле 1 при внутривенном введении у пациентов с РМЖ и РРЖ (5й–95й перцентили). Режим дозирования Тип опухоли N — число пациентов Cmin (мкг/мл) Сmax (мкг/мл) AUC* (мкг•день/мл) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели мРМЖ/рРМЖ 1195 29,4 178 1373 (5,8–59,5) (117–291) (736–2245) РРЖ 274 23,1 132 1109 (6,1–50,3) (84,2–225) (588–1938) 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю мРМЖ/рРМЖ 1195 37,7 88,3 1066 (12,3–70,9) (58–144) (586–1754) * AUC — площадь под кривой «концентрация-время» Таблица 2. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции в равновесном состоянии при внутривенном введении у пациентов с РМЖ и РРЖ (5й–95й перцентили). Режим дозирования Тип опухоли N — число пациентов Cmin, ss (мкг/мл) Сmax, ss (мкг/мл) AUCss* (мкг•день/мл) Время до достижения равновесного состояния (недели) Диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии (л/день) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недели мРМЖ/ рРМЖ 1195 47,4 179 1794 12 0,173–0,283 (5–115) (107–309) (673–3618) РРЖ 274 32,9 131 1338 9 0,189–0,337 (6,1–88,9) (72,5–251) (587–2875) 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю мРМЖ/ рРМЖ 1195 66,1 (14,9–142) 109 (51,0–209) 1765 (647–3578) 12 0,201–0,244 Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после внутривенного введения оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения lt,1 мкг/мл (что составляет около 3% от рассчитанной минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin, ss) или выведению 97% препарата) через 7 месяцев. Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген) Результат проведенного поискового анализа ковариант на основании информации только в подгруппе пациентов предполагает, что у пациентов с более высокой концентрацией «слущивающегося» с клетки антигена (HER2-ECD антигена) нелинейный клиренс происходил быстрее (более низкий показатель Кm) (Рlt,0,001). Наблюдалась корреляция между «слущивающимся» с клетки антигеном и активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (ACT), часть воздействия «слущивающегося» с клетки антигена на клиренс может объясняться активностью АЛТ/АСТ. Данные об уровне циркулирующего внеклеточного домена HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген) в сыворотке пациентов с раком желудка отсутствует. Фармакокинетика у особых групп пациентов Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Пожилой возраст Возраст не влияет на распределение трастузумаба. Почечная недостаточность По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба. Трастузумаб: Показания Рак молочной железы Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: -     в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии, -     в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии), -     в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе. Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: -     в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии, -     в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом, -     в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина, -     в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией трастузумабом, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре. Распространенный рак желудка Распространенная аденокарцинома желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2: -     в комбинации с капецитабином или внутривенным введением фторурацила и препаратом платины в случае отсутствия предшествующей противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни. Способ применения и дозы Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Гертикад® является обязательным. Лечение препаратом Гертикад® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии, а препарат должен вводиться медицинским персоналом. Гертикад® в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Внимание! Гертикад® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Гертикад® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор Гертикада® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена. Приготовление раствора Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Инструкция по приготовлению концентрата для приготовления раствора для инфузии Содержимое флакона с 440 мг препарата Гертикад® растворяют в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий pH 6,0. Содержимое флакона со 150 мг препарата Гертикад® растворяют в 7,2 мл стерильной воды для инъекций. Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования, последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. 1.    Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Гертикад® или 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 150 мг препарата Гертикад®, соответственно, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. 2.    Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Концентрат раствора препарата Гертикад®, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать! В качестве растворителя препарата Гертикад® 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2–8 °С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать! Инструкция по приготовлению раствора для инфузии Определить объем раствора: -     необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле: -     необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг каждые 3 недели, определяется по следующей формуле: Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления. В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °С, если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор. Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Стандартный режим дозирования Во время каждого введения препарата Гертикад® необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Должен быть доступен набор для оказания экстренной помощи, а инфузию должен проводить медицинский специалист, опытный в лечении анафилаксии. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США) возможно возобновление инфузии. В случае развития тяжелых жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Гертикад®. Метастатический рак молочной железы Еженедельное введение Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Альтернативное введение — через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом Паклитаксел или доцетаксел могут вводиться на следующий день после введения препарата Гертикад® (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после введения препарата Гертикад®, если при предшествовавшем введении препарат Гертикад® переносился хорошо. Применение в комбинации с ингибитором ароматазы Гертикад® и анастрозол могут вводиться в день 1. Ограничений по времени введения трастузумаба и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы). Ранние стадии рака молочной железы Еженедельное введение При еженедельном введении, Гертикад® вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела, далее в поддерживающей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Введение через 3 недели При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии). Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Применение трастузумаба при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам, описанным ниже: Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом Паклитаксел: 80 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии, еженедельно, в течение 12 недель или 175 мг/м2 в виде длительной в/в инфузии, каждые 3 недели в течение 4 циклов (в день 1 каждого цикла), Доцетаксел: 100 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 1 ч, каждые 3 недели, в течение 4 циклов (начиная в день 2 в цикле 5, далее в день 1 в каждый последующий цикл), Гертикад®: Начиная с первой дозы паклитаксела или доцетаксела, Гертикад® вводится согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). В дальнейшем монотерапия трастузумабом может проводиться согласно еженедельной схеме или согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Гертикад® от момента первого введения составляет 1 год, независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел, доцетаксел и препарат Гертикад® должны вводиться в один день, то паклитаксел, доцетаксел, как правило, вводятся первыми. Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатином. Доцетаксел/Карбоплатин (каждые 3 недели в течение 6 циклов, начиная со дня 2 первого цикла, далее в день 1 в каждый последующий цикл): Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 1 ч, за которым следовал карбоплатин в дозе для достижения целевой AUC — 6 мг/мл/мин, в виде в/в инфузии, в течение 30–60 мин, Гертикад®: Гертикад® совместно с химиотерапией вводится согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг, далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия препаратом Гертикад® продолжается согласно введению через 3 недели. Если доцетаксел, карбоплатин и препарат Гертикад® должны вводиться в один день, то первым вводится доцетаксел, за которым следует карбоплатин, далее Гертикад®. Способ применения и дозы химиопрепаратов см. в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов и практических рекомендациях по лечению рака молочной железы. Неоадъювантная — адъювантная терапия Гертикад® вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (10 циклов): Доксорубицин 60 мг/м2 и паклитаксел 150 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 3 циклов, далее паклитаксел 175 мг/м2, каждые 3 недели, в течение 4 циклов, далее циклофосфамид, метотрексат и фторурацил в день 1 и 8, каждые 4 недели, в течение 3 циклов. После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия препаратом Гертикад® продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии трастузумабом составила 1 год. Распространенный рак желудка Введение через 3 недели Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка Продолжительность терапии Лечение препаратом Гертикад® у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию трастузумабом в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Гертикад® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется. Пропуск в плановом введении Если пропуск в плановом введении Гертикад® составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела, режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела), не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела, режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) в соответствии с ранее установленным графиком. Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу препарата Гертикад® (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела, режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела) в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела, режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела). Коррекция режима дозирования В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Гертикад® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела и других таксанов или ингибиторов ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией. При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Гертикад®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением. Применение у особых групп пациентов Пациенты пожилого возраста Снижение дозы препарата Гертикад® у больных пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). Пациенты с почечной недостаточностью Изменение дозы препарата Гертикад® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным. Пациенты с печеночной недостаточностью В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным. Применение при беременности и кормлении грудью Беременность Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Гертикад® и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Гертикад®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей (см. также раздел «Противопоказания»). Неизвестно, влияет ли Гертикад® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод. Период грудного вскармливания Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Гертикад® (см. также раздел «Противопоказания»). Трастузумаб: Противопоказания Повышенная чувствительность к трастузумабу, любому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту, содержащемуся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций, прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг, или белку мыши. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие, или требующая поддерживающей терапии кислородом. Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ lt,55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность препарата у данных групп пациентов не изучены), одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ. С осторожностью Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) lt,50%, пожилой возраст. Трастузумаб: Побочные действия В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании трастузумаба, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких. Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и lt,10%), нечасто (≥0,1% и lt,1%), редко (≥0,01% и lt,0,1%), очень редко (lt,0,01%), неизвестно (не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности. Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении трастузумаба как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции, назофарингит, часто — фарингит, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона, нечасто — сепсис. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, неизвестно — гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, неизвестно — анафилактические реакции1, анафилактический шок1. Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто — снижение массы тела, анорексия, неизвестно — гиперкалиемия. Нарушения психики: очень часто — бессонница, часто — тревога, депрессия, нарушение мышления. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — парестезии, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), тремор2, головокружение, головные боли, часто — периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, сонливость, атаксия, редко — парез, неизвестно — отек мозга. Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезоотделение, часто — сухость глаз, неизвестно — отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — снижение и повышение артериального давления (АД)2, нарушение сердечного ритма2, сердцебиение2, трепетание (предсердий или желудочков)2, снижение фракции выброса левого желудочка3, «приливы», часто — сердечная недостаточность (хроническая)1, суправентрикулярная тахиаритмия1,2, кардиомиопатия, артериальная гипотензия1,2, вазодилатация, нечасто — перикардиальный выпот, неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — хрипы1,2, одышка1, кашель, носовое кровотечение, ринорея, часто — пневмония1, бронхиальная астма, нарушение функции легких, плевральный выпот1, редко — пневмонит, неизвестно — интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз1, дыхательная недостаточность1, инфильтрация легких1, острый отек легких1, острый респираторный дистресс-синдром1, бронхоспазм1, гипоксия1, снижение насыщения гемоглобина кислородом1, отек гортани, ортопноэ, отек легкого. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, отек губ2, боли в животе, диспепсия, запор, часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение, редко — желтуха, неизвестно — печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром, эритема, сыпь, отек лица2, алопеция, нарушение структуры ногтей, часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница, неизвестно — ангионевротический отек. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, мышечная скованность2, миалгия, часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевание почек, неизвестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность. Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия и/или нарушение функции почек у плода. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто— периферические отеки, астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит, часто — недомогание, отеки. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб. 1     — нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом. 2     — нежелательные реакции, которые в основном сообщались в ассоциации с инфузионными реакциями. Точное процентное количество не установлено. 3     — нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами. Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям. Дисфункция сердца Хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении трастузумаба и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно, симптоматическая хроническая сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без трастузу…